Les organophosphorés

I.Introduction

Les insecticides OP se caractérisent par :

  • Une structure similaire : ils peuvent être considérés comme des dérivés de l’acide phosphorique :
    • B et B’: groupements basiques (radicaux alkyl, alkoxy, aryloxy, amido ou mercaptan)
    •X : groupement acide (halogène, cyanure,thiocyanate, phénoxy,….)
  • Un mode d’action identique :inhibition de l’acétylcholinestérase.

Ces insecticides ont progressivement remplacé les insecticides organo-chlorés en raison de leur faible rémanence.

C’est surtout après la seconde guerre mondiale que l’intérêt pour l’action insecticide de ces corps commença à se manifester. Entre 1935 et 1944, des chimistes allemands travaillant sous la direction de Gerard Schrader synthétisèrent de nombreux esters OP dont les plus toxiques (tabun, sarin, soman) furent sélectionnés comme gaz de guerre.

II.Propriétés physico-chimiques

- Les OP se présentent sous forme de liquide, huileux ou non, rarement à l’état solide. – Certain ont une tension de vapeur élevée, ce qui leur donne une propriété de toxiques inhalants.

- Ils sont très liposolubles.

- Ils sont solubles dans les solvants organiques. – Lorsqu’ils ne présentent pas de groupements hydrophile, leur solubilité dans l’eau est faible mais suffisante pour rendre la solution toxique.

III.Toxicocinétique

1° Absorption :

•Voie cutanée : c’est sans doute la voie de pénétration la plus importante, lors d’intoxication professionnelle. Elle augmente par la température et les lésions cutanées.

•Voie pulmonaire : exposition à des aérosols de pesticides.

•Voie orale : il s’agit d’une ingestion accidentelle (enfants, aliments contaminés) ou volontaire (suicides).
NB :
Contrairement aux insecticides organochlorés, ces corps sont relativement instables et ne présentent guère de problème en tant que résidus alimentaires.

2° Distribution :

- La plupart des produits sont rapidement distribués dans l’ensemble de l’organisme.
– Ils ne s’accumulent pas dans les graisses. Il est cependant possible, lors d’intoxications massives, au cours desquelles l’individu survit, l’accumulation du produit dans certains tissus, soit responsable de rechutes après quelques heures à quelques jours.

3° Métabolisme :

Certaines molécules, relativement peu actives par elles-mêmes, subissent une activation métabolique par oxydation.

Exemple :
– Le parathion est oxydé en paraoxon, puissant inhibiteur de la cholinestérase. Cette réaction a lieu dans le foie, le rein, l’intestin, le poumon.- Le parathion subit également une hydrolyse avec formation de paranitrophénol hydrosoluble, éliminé dans l’urine. Il se forme aussi de l’acide diéthylthiophosphorique, qui peut à son tour donner des dérivés soufrés minéraux.- Enfin, sous l’action d’une nitroréductase, le paranitrophénol est partiellement transformé en para-aminophénol.

- Les métabolites hydroxylés donnent lieu à des conjugaisons avec l’acide glucuronique.

NB :

Le malathion se transforme en malaoxon.

Le chlorpyriphos se transforme en chlorpyrifosoxon

4° Elimination :

- L’excrétion des métabolites est essentiellement urinaire.

- L’étude de certains métabolites urinaires peut être utilisée pour le diagnostic des intoxications ou pour l’évaluation de l’importance d’une exposition récente.

Parmi les produits usuellement dosés dans ce but, il peut s’agir du résidu correspondant au substituant X.

Ex : recherche du paranitrophénol, suite à l’exposition au parathion.

IV. Mécanisme d’action des OP

L’action prédominante des esters OP est l’inhibition de l’enzyme acétyl cholinestérase, avec accumulation subséquente d’acétylcholine.

a- Rappel physiologique :

Il existe deux types de cholinestérase dans l’organisme :

- L’acétyl cholinestérase (ACE) ou cholinestérase vraie ou spécifique qui a une affinité presque spécifique pour le substrat naturel : l’acétylcholine.

L’ACE se trouve au niveau du système nerveux central et dans les globules rouges.

- La pseudo cholinestérase (PCE) ou enzyme non spécifique qui a la capacité d’hydrolyser une quantité assez variée d’esters synthétiques et naturels y compris l’acétylcholine.

La PCE est localisée principalement dans le plasma, l’intestin, le foie et d’autres tissus.

- La PCE est active en présence d’un excès de substrat tandis que l’ACE est inhibée dans ces conditions.

Sur le plan de la toxicité aigue de ces substances, seule l’inhibition de l’acétylcholinestérase importe.

L’acétylcholine est le médiateur chimique du système nerveux parasympathique et est nécessaire à la transmission de l’influx nerveux :

- des fibres pré- ganglionnaires aux ganglions du système végétatif.

- des fibres post-ganglionnaires, cholinergiques, au muscle cardiaque, aux muscles lisses et aux cellules sécrétrices.

- des nerfs moteurs aux muscles striés (jonction neuro-musculaire).

- dans certaines structures au sein du système nerveux central.

Dans les conditions normales, les cholinestérases sont des enzymes qui assurent l’hydrolyse de l’acétylcholine en choline et acide acétique. Le site anionique de l’acétylcholinestérase attire les atomes chargés positivement, en l’occurrence l’azote quaternaire de l’acétylcholine ; le site estérasique, qui comporte un groupement basique ou nucléophile, assure la liaison de l’autre partie de la molécule et exerce son action hydrolytique. La choline est libérée et le radical acétylé reste fixé sur l’enzyme. Mais l’enzyme acétylée étant instable, elle libère l’acide acétique et l’ACE active est régénérée.

En présence d’une concentration normale en ACE, l’acétylcholine libérée au cours du processus de transmission de l’influx nerveux est rapidement inactivée par hydrolyse.

IV.Mécanisme d’action toxique

 - La réaction entre l’enzyme (l’ACE) et l’ester OP procède de la même manière qu’avec l’acétylcholine. Elle ne concerne, cependant, que le site estérasique de l’enzyme alors que la fixation de l’acétyl- choline sur l’enzyme se fait au niveau des deux sites (estérasique et anionique).

- L’ester OP est donc hydrolysé, tout comme l’acétyl choline, et l’enzyme est, en même temps phosphorylée.

Cependant, alors que l’enzyme acétylée est instable et que l’enzyme libre est rapidement régénérée, l’enzyme phosphorylée est, au contraire, relativement stable ce qui empêche la régénération d’une enzyme libre et active.

La vitesse de réactivation de l’enzyme phosphorylée varie suivant la structure de l’ester OP inhibiteur. Elle dépend du groupement basique de l’OP.

Elle est nulle pour le paraoxon qui entraîne une inhibition irréversible.

Elle est beaucoup plus rapide pour le méthyl paraoxon.

Lorsque l’ACE est irréversiblement inhibée, la restauration de l’activité dépendra exclusivement de la synthèse de nouvelles molécules d’enzymes.

Certains OP qui exercent une neurotoxicité lors d’expositions prolongées, agiraient en inhibant une estérase particulière (neuropathy target esterase = NTE) qui est retrouvée dans les cellules nerveuses des nerfs périphériques et du SNC.

La NTE est également présente dans le myocarde et les lymphocytes circulants, ce qui permet d’en doser l’activité estérasique.

V.Symptomatologie

 Intoxication aiguë :

 L’accumulation d’acétylcholine non hydrolysée explique la clinique suivante :

  • Vont d’abord apparaître des signes digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.

Puis vont se manifester :

  • Un syndrome muscarinique : dû à une stimulation du système parasympathique, avec myosis, hypersialorrhée, augmentation du péristaltisme avec défécation et mictions involontaires, bradycardie, hypotension et dyspnée asthmatiforme.
  • Un syndrome nicotinique : se traduisant par des fasciculations avec crampes musculaires, des mouvements involontaires et une paralysie qui atteint rapidement les muscles respiratoires.
  • Finalement, survient un syndrome neurologique, résultant de l’accumulation de l’acétylcholine dans le SNC, avec confusion, ataxie puis coma convulsif et enfin la paralysie des centres respiratoires.

Intoxication chronique :

 L’exposition répétée à certains esters OP peut avoir un effet cumulatif : chaque exposition peut entraîner une augmentation du degré d’inhibition de l’activité cholinestérasique du système nerveux ; quand cette inhibition a atteint un certain degré, des symptômes similaires à ceux de l’intoxication aiguë apparaissent.

VI.Diagnostic

Diagnostic clinique :

Le tableau clinique découle de l’intrication de 3 syndromes après une latence de 5mn à 12h (jusqu’à 5j pour le fenthion) :

-         Le syndrome muscarinique (sensible à l’atropine).

-         Le syndrome nicotinique.

-         Le syndrome central.

-         Des atteintes cardiaques à type de troubles de l’excitabilité et  de la conduction sont possibles.

Diagnostic paraclinique :

 - Les cholinestérases, ACE globulaires et PCE plasmatiques, sont utilisées comme marqueurs de l’intoxication. Les ACE sont plus spécifiques mais de réalisation plus délicate.

La normalisation spontanée est obtenue en quelques semaines pour les PCE et en 2 à 3 mois pour les ACE.

- Odeur particulière du produit dans l’haleine, les selles, la peau.

- Dosage du paranitrophénol dans les urines lors de l’intoxication par  le parathion.

VII Traitement de l’intoxication aiguë


Il comprend :

Traitement symptomatique :

 - Décontamination cutanée par déshabillage et lavage à l’eau et au savon lors de l’exposition externe.

-         Lavage gastrique en cas d’ingestion.

-         Réanimation respiratoire dans les cas les plus sévères (intubation et ventilation assistée).

-         Administration d’atropine qui est le médicament de choix pour bloquer l’action de l’acétyl choline.

-         Les morphiniques, les phénothiazines et la succinyl-choline sont proscrits jusqu’à disparition du bronchospasme.

 Traitement antidotal spécifique :

 Fait appel à des substances du groupe des pyridyl-aldoximes : la pralidoxime (Contrathion°) et l’obidoxime (Toxogonine°). Ces substances sont des réactivateurs des cholinestérases qui vont hydrolyser la liaison enzyme-inhibiteur mais également l’inhibiteur. Elles agissent en synergie avec l’atropine permettant la diminution des doses de celle-ci.

  •  Mécanisme d’action de la pralidoxime :

Fait par : Dr Benboudiaf Sabah
Année universitaire : 2010- 2011
Cours 5éme année pharmacie

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4 réponses à Les organophosphorés

  1. jojo dit :

    merci ^^

  2. Adel dit :

    Je t’en prie Sami :)

  3. samipharm dit :

    merci beaucoup :)

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