Toxicité des tranquillisants mineurs et majeurs

 

I.Tranquillisants majeurs:

I.1 Définition:

–‐ Psychotrope thymoleptique
–‐ des sédatifs majeurs
–‐ Améliorent les symptômes des psychoses ++ schizophrénie

I.2 classification: ++chimique

Phénothiazines: structure de base tricyclique de dibenzo1–‐4 thiazine.

Exemple: chlorpromazine ; thioridazine ; lévomepromazine

Butyrophénones:

Exemple : Halopéridol ; dropéridol

Benzamides:

Exemple: sulpiride, amisulpiride.
Neuroleptiques atypiques

I.3 Toxicocinétique :

ADME Caractéristiques  
Absorption -­‐per os: absorption/intestin grêle-­‐IM est plus rapide et-­‐totale dans un délai 3 à 4h.
Distribution -­‐ Fixation l’albumine, +/-­‐les lipoprotéines.-­‐ Vd large (5 à 20l/kg) /diffusion dans tous les tissus.-­‐ Passe la BHE (=neuroleptiques)
Métabolisme  hépatique/intestinal (FPH+)           métabolites hydrosoluble (hydroxylation/ sulfoxydation/ conjugaison) possible CEH
Elimination   par voie rénale +++ ,voie biliaire et en faible

I.4 Mécanisme d’action:

Neuroleptiques = antagonistes dopaminergiques (Effets thérapeutiques / Effets IIaire) Autres :

-­‐ Effet adrénolytique (anti –α1)

-­‐ Effet anticholinergique
-­‐ Action su le systéme GABA

I.5 Symptomatologies:

Effets psychiques = Action sur le système mésolimbique

-­‐ État d’indifférence psychomoteur
-­‐ Effet déprissogène -­‐ Accès d’angoisse
-­‐ Psychose d’hypersensibilité
Effets neurologiques = Effets extrapyramidaux
-­‐ Dystonie (artane)
-­‐ Parkinsonisme
-­‐ Dyskénesie tardive (++femme/50ans=arrêt de trt)
-­‐Effet épiliptogène (rare)
Troubles endocriniens
-­‐ Hyperprolactinèmie
-­‐ Aménorrhées baisse de libido
-­‐ Prise de poids
Effets Neurovégétatifs
-­‐ Hypotension orthostatique (NOZINAN)
-­‐ Effet atropinique
-­‐ Hypothermie
Syndrome malin des neuroleptiques:
-­‐ Syndrome extrapyramidal grave (contraction, rigidité, convulsion) -­‐ Hyperthermie (40°C)
-­‐ Déshydratation+ tachycardie

I.6 Traitement 

-­‐ Bromocriptine (agoniste dopaminergique)
-­‐ Myorelaxant

II. Tranquillisants mineurs 

Anxiété= état émotionnel caractérisé par une inquiétude + angoisse Les principales classes d’anxiolytiques:
1. Benzodiazépines (BZD)
2.Carbamate ( Equinal)
3. Hydroxyzine( ATARAX)
4. Etifoxine( stresam)
5. Buspirone( BUSPAR)

II.1 Structure et relation structure –activité

-­‐L’usage thérapeutique des benzodiazépines remonte aux années 60 -­‐ structure tricycliques caractérisée par la présence d’un cycle benzène (A) et hétérocycle (B) cycle (C ) indispensable à l’activité les plus utilisées sont 1.4 benzodiazépine


II.2 Pharmacocinétique

*BZD = bases faibles
*Absorption ds le tractus intestinal variable, allant de 30 mn à 6 h
*pic plasmatique : en 1H (Tranxène, Valium) à 4H (Lysanxia) après ingestion.
*liaison aux protéines plasmatiques > 85%.
*lipophilie => distribution tissulaire +++
*VD >1 l/kg.
*Risque d’accumulation en cas d’hypoprotidémie (patients âgés)

On distingue:

BZD anxiolytiques : 1/2 vie prolongé et intermédiaire BZD hypnotiques : 1/2 vie court  
–      Diazépam (100h)–      Clhlorazépate (80h)–      Bromazépam (20h)

–      Oxazépam (15h)

–      Flunitrazépam (18h) –      Nitrazépam (15h)–      Triazolam (3-­‐4h)

Métabolisme : formation des métabolites actifs (oxazépam)


II.3 Mécanisme d’action

BZD des GABA-­‐mémitiques = potentialisation de l’action CONSÉQUENCES :
-­‐ Diminution du tonus émotionnel d’où l’effet anxiolytique ( 20% d’occupation).
-­‐ Trouble de la mémoire immédiate et rétrograde.
-­‐ Perte du tonus musculaire.
-­‐ Action sédative et narcotique (30% à 50% d’occupation).


II.4.Symptomatologie

a).Toxicité aiguë
-­‐ BZD : index thérapeutique important, toxicité réduite.
-­‐ Gravité:

*toxiques qui leurs sont associés.
*molécule (flunitrazépam)/dose
* Age
*terrain s/adjacent

Doses toxiques:

Symptômes:
-­‐ Aggravation des effets sédatifs (somnolence, obnubilation pouvant aller jusqu’au coma calme, hypotonique);
-­‐ Dépression respiratoire rare (sauf avec le Flunitrazépam) ; avec parfois signes d’encombrement bronchique.
-­‐ Troubles cardio-­‐vasculaires (hyperexcitabilité sinusale, hypotension surtout avec les BZD d’action rapide).
-­‐ Une tendance à l’hypothermie

L’intoxication pure aux BZD est rarement mortelle (sujet âgé, BZD d’action rapide). Association déconseillée : + alcool, autres psychotropes = majoration des troubles de la vigilance

b).Toxicité chronique (Traitement prolongé,toxicomanie)

Les effets peuvent être importants :
-­‐ Troubles de la vigilance ;
-­‐ Altération des performances physiques ;
-­‐ Chez les sujets âgés : confusion mentale, hypotonie musculaire ;
-­‐ Troubles de la concentration, amnésie antérograde, état dépressif.

Abus de consommation des BZD :
• Tolérance neurochimique (down-­‐régulation/ hypo sensibilité)
• Dépendance physique et psychique

• Arrêt brutale
• Syndrome de sevrage (24-­‐48 h pour les BZD courts et 4 j pour les longs)
• Symptômes non spécifiques:
• Insomnie, anxiété tremblement et douleurs musculaire

II.5 Traitement

a. Traitement symptomatique

-­‐Suffisant ds la majorité des cas.
-­‐Si coma → intubation trachéale et ventilation assistée.

b. Traitement évacuateur 

-­‐Lavage gastrique inutile

-­‐50g de charbon activé -­‐Diurèse osmotique neutre pr ↑ élimination.

c. Traitement spécifique

Flumazénil(Anéxate®) s/f injectable (ampoules de 5ml=0.5mg et 10ml=1mg).
-­‐Antagoniste pur et spécifique des BZD -­‐Effet rapide et spectaculaire en 30s à 3mn.
-­‐Injections successives de 0.2 à 0.3mg IV jusqu’à levée de la dépression respi et réveil.
-­‐Bonne tolérance, à part qlq nausées et vomissements.


III. Toxicologie analytique

a. Dépistage

-­‐/ test EMIT ou réaction colorée sur : *LG ; *Plasma ; *Urine ; *Extrait organique du sg total.
-­‐ Méthode rapide. -­‐ peut donner 1 résultat semi
-­‐quantitatif.

b. Isolement

-­‐Extraction en 1/2 alcalin par l’éther ou autre solvant approprié (neuroleptiques et BZD)
-­‐ Extraction acide: carbamates
-­‐Recueil des phases organiques et évaporation.
-­‐Reprise des résidus par un solvant adéquat

c. Identification

-­‐CCM en gel de silice, après migration ds solvant approprié : *fluorescence jaunâtre en UV avec l ’Ac.phosphoriq.
* Forrest (phénothiazine)
* iodoplatinate acidifié (autres neuroleptiques) Ces réactions st peu sensibles et peu spécifiques.

d.Dosage

**Dosage par CPG
**Dosage par CPG-­‐SM.
**Dosage par HPLC.

Dr. S. Haouat

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